李晓光：主任医师 北京协和医院 神经科
擅长：肌萎缩侧索硬化（ALS）及其他运动神经元疾病，线粒体疾病,神经系统退行性疾病及神经系统遗传性疾病，头痛,头晕，失眠，疼痛及轻中度抑郁障碍，脑血管疾病及其他神经科疑难疾病。
北京协和神经科主任李晓光---ALS也分家族性和散发性
问：ALS主要有哪些类型？
李晓光大夫：ALS的中文全称是肌萎缩侧索硬化，属于运动神经元疾病中比较常见的一种。
ALS分法有很多，临床根据症状分型主要有八个类型，但是从遗传的角度来说，ALS主要分两大类型：一类是家族性ALS，另一类是散发性ALS。家族性的ALS指患者家里有亲属得过这种病，散发性的ALS即家中没有亲属得过这个病，患者属家族中的首发病例，或者不知道家族病史。
问：什么类型的ALS会发生遗传？
李晓光大夫：家族性的ALS肯定会发生遗传。
可是现在的研究发现，所谓散发性的ALS患者中也有将近11%的人通过基因检测查到有相关基因的变异，使得这两种类型的区分并不是那么清晰了，有可能所谓散发性ALS的患者实际上也是家族性的，只是不知道家族发病情况而已。
问：可以直接通过病人的家族史来判断是哪种类型吗？
李晓光大夫：通常有10%—20%的ALS患者是家族性的，有80%—90%是散发性的，判断的依据是患者有无家族史，即该患者家里有没有得过这种病或者类似这种病的人。如果有这样的情况，则可称为家族性的。
问：如果不知道家族病史，如何判断ALS是散发性的还是家族性的？
李晓光大夫：体上，有明确的家族史或者之前已经明确诊断是遗传的，就可以判断为家族性的ALS；若不知道家族史就暂时归到散发性的。
问：散发性的会发生遗传吗？
李晓光大夫：散发的其实可以理解成不知道自己家族史的，是否遗传会有很多种情况。
第一种情况，该ALS患者有可能就是家族性的，但是由于亲属离散了，不知道亲属是否得过该病；
第二种情况，亲属有类似的症状，但并没有明确诊断是ALS。尤其在中国，早年可能由于经济条件、医疗条件的限制，有些患者没有明确诊断，最后不明原因离世了。
基于这些情况，由于家族史不明确，散发性的ALS患者中还是有部分实际是家族遗传的。
问：两种类型的ALS发病年龄有什么不同吗？
李晓光大夫：通常家族性的发病年龄相对比较早，散发性的发病年龄相对更大一些，但也并非绝对。
总体来说，ALS的发病年龄跨度非常大，早的可能20岁左右就发病了，晚的话可能90岁才会发病。平均发病年龄在60岁左右，这是将最大和最小发病年龄平均起来的值。
问：这两种类型的ALS在疾病进展和症状上有什么不同？
李晓光大夫：两种类型的ALS病程发展速度差别不大，症状差别也不大。因此也没法通过疾病进展情况和症状来区分是哪种遗传类型。
问：家族性ALS患者的后代就一定会携带该致病基因吗？
李晓光大夫：基因承载在成对的染色体上，每对染色体一半来自父亲，一半来自母亲，总共23对，其中22对染色体男性和女性都有，称作常染色体；只有第23对染色体有性别之分，女性有两个X，男性是一个X和一个Y。
从遗传类型来讲ALS有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传以及X染色体伴性遗传。后代是否会携带致病基因要看该致病基因的遗传类型，如果是常染色体显性遗传，后代携带该基因的几率是50%，如果是常染色体隐性遗传，后代携带该致病基因的几率就是25%了。
问：家族性ALS患者的后代一定会发病吗？
李晓光大夫：对于家族性的ALS患者，其后代是否会发病要看其遗传类型和携带基因的情况。致病基因不一定会使后代发病，首先，ALS的遗传类型决定了后代携带该致病基因的可能性，也就是下一代得这个病的风险有多大。
其次就要看所携带的致病基因的类型，外显率高的基因发病率高，外显率比较低的有可能就不发病，只是携带该致病基因。
北京协和神经科主任李晓光---基因检测才是诊断“金标准”
问：对于未确诊的患者，通过基因检测就可以直接排查或者确诊是不是该病吗？
李晓光大夫：从检测目的上讲，基因检测分两类，一类叫诊断性检测，另一类叫症状前检测。
诊断性检测就是该患者的发病症状在某种意义上符合ALS的临床表现，那么通常会通过基因检测这一辅助检查手段来确诊是不是这个病。如果基因检测结果出现阳性，则可作为最终的诊断依据。对尚未出现相关症状的人进行基因检测，则称作症状前检测。
问：一般ALS的易感基因有哪些？
李晓光大夫：相对比较明确与ALS相关的基因有29个，但是易感基因和致病基因不一样，易感基因是所有可能与ALS发病有关的基因，这样的有将近一百多个。
问：一般需要检测哪些基因？
李晓光大夫：基因检测要看检测的目的。如果是诊断性检测，一般查最常见的几个致病基因。在国内基本上最常检测的有SOD1、TARDP、FUS、C90RF72等基因，这四个基因通常推荐作为诊断性检测。
如果患者发病时比较年轻，如20—40岁发病，通常还会建议检测另外两个与发病年龄相关的基因，即肌萎缩侧索硬化II型和IV型基因。如果患者不仅发病年龄比较早，而且符合ALS临床表现，那么遗传的可能性就更大，检测这两个基因对于判断是否属于遗传性的也非常有必要。
问：基因检测的费用是多少？
李晓光大夫：由于研发的费用或者购买的机器型号不一样，参与检测的人员成本不一样，检测的基因数量不一样，使得各个检测机构的收费都不太一致。但总体来说，一个基因检测的成本平均1000元左右。
通常建议套餐式的检测，即一次检查多个有可能相关的基因，因为测一个基因和测多个基因有些步骤是一样的，这样每个基因平均的费用就少一些。比如检测5个基因花费3500元，平均一个基因花费700，而单独检测一个基因可能还是1000多。
问：通过基因检测就能够直接诊断是不是该病吗？检测结果阳性就能确诊，阴性就能排除吗？
李晓光大夫：如果检测结果是阳性，而且检测出来这个位点经过基因库的比对属于致病基因，那就一定能够确诊是ALS；如果测了许多个基因，甚至29个基因全测过了，即便检测结果都是阴性的，但依然没法确定是不是ALS，因为ALS的易感基因有很多，检测结果阴性不等于没有其他易感基因致病的可能。
问：SOD1基因检测未见异常能说明什么？此时是否还需要检测其他的易感基因？
李晓光大夫：家族性的ALS患者中，SOD1基因发生变异的情况最多，因此目前都会常规建议患者检测SOD1基因，如果检测结果是阳性，建议整个家族中出现类似症状的亲属都做基因检测，因为很有可能就是遗传性的；
如果检测结果阴性，只能说该患者的ALS与SOD1基因没关系，并不能说明与其他20多个基因都没关系，所以还会根据情况建议患者检测其他的相关基因。
问：对于已确诊的患者，做基因检测有什么作用？
李晓光大夫：这里说的已经确诊是指临床上考虑是ALS，这种情况叫临床考虑或者临床诊断。但由于目前ALS还没有特异性的生物标志物，不能说哪一项检查出现阳性就能够确诊一定是ALS，唯一能够确诊的只有基因检测。
只有通过基因检测查到阳性结果而且该基因在基因库里比对属于致病基因，此时才叫真正确诊。因此，基因检测才是ALS最终诊断的依据。
问：亲属中有ALS患者，是不是就能明说是家族性的？是否还有必要进行基因检测？
李晓光大夫：如果患者有明确的家族史，就是家族性的。
是否还有必要进行基因检测就要看具体的情况，比如一个家族里有几代人都出现了ALS，说明家族群比较明确，确诊就相对容易一些。
此时做基因检测有两个目的，第一个目的是通过基因检测明确最终的诊断；
第二个目的是通过基因检测确定ALS的致病基因。只有查出致病基因，才有做产前诊断的基础，来避免下一代出现类似疾病。
问：通过基因检测就能够直接预测后代是否会发病吗？
李晓光大夫：可以直接预测是否携带致病基因。如果家族里边有明确的ALS病史，通过基因检测找出致病基因，就可以预测后代会不会也携带该致病基因。但是由于基因遗传类型和外显率的不同，后代是否发病不能直接预测。
北京协和神经科主任李晓光---医生不建议症状前检测和盲筛
问：如果家族中有ALS患者，且做过相关基因的筛查，但本人目前并未发病，是否有必要做基因检测，预测是否会发病？
李晓光大夫：这样的情况在遗传学咨询上叫症状前检测。
如果本人来咨询的时候是20岁左右，而该类型的ALS本身发病年龄可能是60岁左右。若此时本人检测出现阳性结果，这中间未发病的40年其生活是相当难过的；就算有可能这个人运气很好，检测结果是阴性，但是也不能说就一定不会发病。
因此，从伦理学的角度讲，由于这个人做基因检测之前并不知道会出现什么结果，所以就需要他自己好好想明白，明确自己检测的目的是什么。通常在遗传咨询中，医生也不会直接说要不要做症状前检测，而是把这样的医学常识和遗传学常识教给要测的人，要其本人想明白基因检测的结果对自己会造成什么影响。
问：如果家族中有ALS患者，但并未做过相关基因筛查，那么本人未发病是否有必要做基因检测？
李晓光大夫：家族中有ALS患者，但并未做过相关基因筛查，更不知道基因的结果，而且本人目前没有发病，这种情况下做基因检测就是盲筛，医生一般是不太建议做盲筛的。除了前面说的伦理学的原因，还有一个就是费用问题。
目前能够确定的相关基因有29个，有报道的易感基因一百多个，盲筛需要检测的基因比一般诊断时需要检测的基因更多，需要把所有易感基因都查一遍，按照一个基因平均成本1000元来算，检测一百多个基因需要十万元，普通人很难承受得了。
当然也有人能够承受，但是最关键的是还要对这些基因进行非常巨大的信息分析工作，需要花费巨大的人力和物力，因此，就算愿意花二三十万做这样的盲筛，也未必有人或者机构愿意这么做。
问：如果检测到是有可能发病的类型，通常多久会发病？
李晓光大夫：发病年龄和症状以及预后情况具体要看基因的遗传类型，比如是SOD1基因变异，它相对下运动神经元损害比较多一些，肌肉萎缩和肌肉无力的情况就会出现得明显一些，但患者的认知功能障碍的程度会轻一些；如果查出是肌萎缩侧索硬化的二型或者四型基因，那么发病年龄就比较早，还会出现一部分认知功能障碍；如果是C90RF72基因变异，除了肌肉萎缩无力还可能伴有性格、语言等认知功能方面的改变，而且患者生存期相对比较短。也就是说，每种致病基因的发病年龄不同，临床表现和预后也不同。
特别是SOD1基因中有一个叫H46R基因的家系，该家系的患者发病后只有10—20年的存活期；在美国发现有一种叫A4V的基因，也属于SOD1基因中的一个突变类型，这种类型的ALS患者存活期平均不到1年。
问：有没有延缓发病时间的办法？有的人通过吃药或者保健品来延缓发病年龄，您觉得有用吗？
李晓光大夫：临床门诊上经常会遇到这样的人来咨询，但目前没有任何方法可以预防或者延缓发病时间。现在只能够在发病之后通过一些药物延缓病情的进展，但是没法预防发病，预防最基本和根本的手段就是通过产前检测产前诊断，尽量不要让带有该致病基因的孩子出生。
北京协和神经科主任李晓光---做好产前检测 防止遗传到下一代
问：一般来说，哪些家族成员需要做基因检测？只有直系家属需要做吗？
李晓光大夫：如果家族里曾经有人得过ALS，那么对于目前已经发病或者有类似症状的亲属，只要与之有血缘关系，不管是第一代还是第二代亲属甚至第三代亲属都有必要做基因检测。
问：有ALS家族史的孕妇是否可以通过产前基因检测来判断有无遗传可能？
李晓光大夫：有ALS家族史的孕妇，如果想要知道后代会不会遗传到该病，那么是可以通过产前检测来进行筛选的。检测结果有两种可能，第一种是后代可能不携带该致病基因，这是最理想的情况，意味着ALS到这一代就停止了。第二种就是查出后代携带这个基因，这里又有两种可能：一种是携带该致病基因并且该基因外显率比较高，那么就会发病；另外一种是虽然携带该致病基因，但是该基因外显率比较低，可能到了一般发病的年龄并不会发病。
但是由于没法预测到30年甚至50年后是否会发病，因此凡是查出携带相关致病基因，就要采取措施尽可能地降低下一代得病的风险。
ALS产前诊断的方法跟其它的遗传性疾病的产前检测是一样的，即怀孕后取绒毛或者羊水检测胎儿的相关基因，看是否发生了变异。
问：是否可以做试管婴儿进行干预？
李晓光大夫：虽然试管婴儿的技术如今发展得比较成熟，但是要落实ALS这个疾病的干预还是需要一定时间的。目前针对这个病的试管婴儿尚未开展，主要原因是ALS本身非常罕见，而且目前可以检测到的致病基因相对比较少，如果以后29个致病基因甚至一百多个易感基因都能检测到，那时候就有可能做试管婴儿进行干预。
北京协和神经科主任李晓光---临床检测和科研检测选哪种
问：基因检测是如何进行的？要多长时间出结果？
李晓光大夫：基因检测对患者来说就是抽一试管血送到实验室，实验室通过各种手段对基因进行比对和分析，最后得出结果。
现在的基因检测技术大致分为一代测序和二代测序，一代测序就是把DNA提取出来进行扩增，扩增之后进行测序；二代测序就要建立一个容量更大的测序平台，把有可能变异的基因位点标记出来，再与患者的相关基因进行比对，检测患者的这些基因是否有问题。
一代测序一般一个月左右出结果；二代测序相对更复杂一些，但检测技术更为先进，一般出结果需要一个月到两个月。
问：是由患者来选择使用哪种测序技术吗？
李晓光大夫：这不是由患者自己来选择的，在某种意义上也不是医生选择，是检测机构或者研究所根据自己人力和技术成本来进行设置的。当然从理论上讲二代测序越新越好，但是技术越先进检测成本越高。
问：两种测序的技术在结果上会有区别吗？
李晓光大夫：几乎没什么差别，不管是通过哪一种技术，测出来的结果实际上就是看这个基因有没有变异，最终观察到的情况是一样的，这两种技术只是检测手段不一样。
问：哪些机构或者科室可以进行基因检测？
李晓光大夫：现在有两种类型的基因检测机构，一种叫做临床诊断型检测机构，一种是科研检测研究所。临床检测在大的医院或者临床检测机构都可以做，主要用于临床诊断，这一类需要按照临床标准收取检测费用；科研检测是医生在患者自愿的情况下留取患者一定量的血液，一方面用于科学研究，一方面在出现阳性结果或者对患者有意义的结果时提供给患者进行参考，这种检测是免费的。
有些患者在医院留血后，医生通常会询问患者要做收费的还是不收费的，收费的意味着检测机构在一定时间内给出检查结果，不管是阳性结果还是阴性结果；不收费的由于用于科学研究，因此没有常规的程序能够保证什么时候会出结果、哪些结果可以出、哪些结果暂时出不来。这两类检测是不一样的。
问：科研型的检测结果出来了会通知患者吗？
李晓光大夫：患者在医院留血时会告知患者有阳性结果或者有明确的意义的时候会通知，因为这样的结果对患者的优生优育有意义。如果一直没有告知结果，那么可能结果对患者而言并没有什么意义。
本文转载自好大夫网站。
