刘湘源：强直性脊柱炎 运动药物双管齐下

　　强直性脊柱炎被称为“不死的癌症”，是因为患者在没有正规治疗情况下，导致肢体残疾。然而，早期诊断，长期治疗和定期随诊能达到“无病”状态，即应用少量的药物，就可以保持病情稳定，不发展，不残疾，达到“与病共存，与狼共舞”。——刘湘源

　　刘湘源：北京大学第三医院风湿免疫科主任、主任医师、教授、博士生导师。

　　擅长：红斑狼疮(含狼疮肾炎)，类风湿，强直性脊柱炎，痛风，硬皮病，多肌炎/皮肌炎，成人斯蒂尔病，血管炎，骨关节炎，骨疏松，白塞病等常见病及疑难病例的诊治。

　　Part1：运动的效果不亚于药物

　　问：有些患者将强直性脊柱炎（简称AS）称为“不死的癌症”，暗示其无法根治，是否如此？

　　刘湘源教授：“不死的癌症”是指强直性脊柱炎的患者在没有正规治疗情况下，导致肢体残疾，严重影响生活和工作。然而，实际上，早期诊断，早期治疗，长期治疗和定期随诊能达到“无病”状态，即应用少量的药物，就可以保持病情稳定，不发展，不残疾，达到“与病共存，与狼共舞”。

　　问：很多医生都会强调让患者运动，为何对于AS的患者，运动这么重要？

　　刘湘源教授：运动的重要性的确不亚于药物治疗，与类风湿关节炎等疾病一样，AS是越运动越好。经常有患者，一旦发现这个疾病，又是休学，又是卧床，这是一个根本性错误。运动可以缓解症状，防止脊柱和关节残疾，增强肌肉力量，增加肺活量，提高生活质量。

　　已有研究显示，经过6个月运动还能明显提高自信心和关节灵活性，改善关节功能。但必须要强调的是，运动要谨慎而不间断的进行。

　　问：针对病情发展到不同阶段的强直患者，运动的项目、强度和时间，是不是也不一样？

　　刘湘源教授：是的，运动项目、强度和时间随病程和受累部位的不同而有差异。如病程比较长，已出现了驼背、脊柱平直、扩胸受限等情况时，应强调背部运动，扩胸运动，且因脊柱活动度差，而易于合并骨质疏松，要避免冲撞性剧烈运动。

　　而病程较短、关节和脊柱活动度比较好的患者，可行一些休闲运动，如做广播体操、游泳和打太极等。但需要注意的是，游泳不要在凉水中进行，应在温水，如温泉中进行。国外有专门的温泉供患者使用。而打太极拳能提高关节的柔软性和灵活性。

　　关于运动的持续性比运动的强度高低更重要，一般而言，中等强度运动（2-4小时/周）比不运动及高强度运动（>10小时/周）更理想。每周至少5次、每次至少30分钟。

　　问：一旦确诊强直后，患者坐、立、睡觉等，是不是都要注意一定的姿势？

　　刘湘源教授：坐、立及卧姿的确都很重要。首先，要保持身体直立，避免长期弯腰、屈曲，不要长时间采用一种姿势，适当变换体位，维持脊柱正常生理曲度，预防脊柱畸形。

　　其次，睡觉时尽量睡硬板床，采用仰卧或俯卧位，避免侧卧，特别是屈腿侧卧位。虽然屈曲位可减轻疼痛，但易导致脊柱驼背畸形。若有颈椎受累，应低枕或去枕平卧，防止颈椎反弓畸形。若用枕头，尽可能低，能保持正常前弓度而又不至增加上胸椎后突为度。

　　再次，站立时要抬头、挺胸、收腹，必要时可背靠墙站立以保持良好姿势。

　　坐位时应直背硬靠椅，上身保持挺直，髋膝屈曲90度，避免坐矮板凳和沙发，避免弯腰过久引起脊柱畸形。

　　问：有说法是，强直患者要定期测量身高，这有什么意义呢？

　　刘湘源教授：定期测量身高能够早期发现脊柱弯曲，同时也能发现骨质疏松导致的压缩性骨折，及早进行治疗。

　　Part2：非甾体类抗炎药是一线药物

　　问：治疗强直性脊柱炎，主要有哪些药物，您能总体介绍一下吗？

　　刘湘源教授：药物主要有以下几类：

　　①非甾体类抗炎药：一线药物，能缓解患者的疼痛和晨僵，改善功能和活动度，可能延缓患者影像学进展。对于病情活动和有症状者需持续用，注意胃肠道、心血管及肾脏副作用风险。

　　②缓解病情抗风湿药：包括柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺、来氟米特等。能阻止疾病进展达到改善预后的目的。

　　③生物制剂：应用最多的是抗肿瘤坏死因子拮抗剂，有良好的抗炎作用，能够迅速控制疾病活动度阻止疾病的进展。常用的TNF抑制剂包括进口的恩利（依那西普）、类克（英夫利昔单抗）、修美乐（阿达木单抗）、以及国产的益赛普和强克。

　　④糖皮质激素：如果无眼炎等关节脊柱外合并症，不主张全身口服使用，可关节内注射或肌腱端注射尽快缓解局部炎症减轻局部疼痛。

　　⑤镇痛药：对于上述药物治疗失败，有禁忌或耐受不良后残留有疼痛的患者可考虑予以扑热息痛及阿片类药物止痛治疗。

　　问：患者一般叫非甾体类抗炎药为止痛药，这个只是用来止痛的吗？

　　刘湘源教授：非甾体类抗炎药，具有消炎止痛的作用，是强直性脊柱炎的一线药物。它不仅仅是止痛，还有抗炎作用，能有效缓解AS患者的背痛和晨僵，改善患者功能和活动度，甚至延缓脊柱病变的影像学进展。

　　问：非甾体类抗炎药是可以痛的时候吃，不痛的时候不吃？还是要常年坚持服用？

　　刘湘源教授：持续性服用还是间断性服用存在争议，一般要根据疾病类型、分期及药物不良反应来定。若以中轴关节受累为主，推荐长期持续用可能更好；而对于外周关节受累为主患者，在控制病情后，可以按需使用为主；若患者为中轴关节受累的晚期AS患者，脊柱及骶髂关节完全融合，炎症指标正常，不需长期服用。此外，对老年患者及存在消化道溃疡的患者则慎重使用。

　　问：这类药物有很多种，例如氨糖美辛、双氯芬酸钠、塞来昔布、美洛昔康等，他们的作用都相同吗？可以互相替代吗？还是某种效果不好的时候，需要换药？

　　刘湘源教授:以上那几个药均为非甾体类抗炎药，作用机制相同，但疗效和副作用有所差别。它们均通过抑制环氧合酶，进而抑制前列腺素合成，达到消炎止痛目的，这里所说的消炎是消除无菌性炎症，而不是有菌性感染性炎症。

　　氨糖美辛和双氯芬酸钠为传统非甾类抗炎药，而美洛昔康为倾向性环氧合酶-2抑制剂，塞来昔布为特异性环氧合酶-2抑制剂。

　　总体来看，氨糖美辛和双氯芬酸钠的疗效更强一些，但副作用也多一些，尤其是胃肠道不良反应（溃疡、出血等）。塞来昔布疗效稍差，但胃肠道并发症减少。

　　一般而言，对于某种非甾类抗炎药，若连续足剂量使用1-2周，疗效不佳，可更换其他不同化学结构的非甾类抗炎药。而每种非甾类抗炎药的疗效和副作用随个体不同差别较大。

　　问：很多患者担心吃这类药吃多了伤胃，该如何权衡利弊？

　　刘湘源教授：这类药物确实有一定的胃肠道不良反应，少数引起溃疡、出血甚至穿孔，的确需要权衡利弊。

　　对于无胃肠道等基础疾病的年轻患者，可选择传统的非甾类抗炎药；而对于有上消化道出血或其他胃肠道事件者可用选择性环氧合酶-2抑制剂并加胃黏膜保护剂和抑酸剂，对于有幽门螺杆菌感染者尽可能去消化科用药根治。

　　但无论使用哪种非甾体抗炎药，患者平时都需要观察有无黑便和胃肠不适，定期检查大便常规。

　　Part3：二线药物因病情而定

　　问：哪些患者需要应用柳氮磺吡啶？它对于强直性脊柱炎的作用是什么？

　　刘湘源教授：柳氮磺吡啶是治疗强直性脊柱炎的二线药物中使用最广泛的药，主要适合于伴外周关节炎的强直性脊柱炎患者，可改善外周关节症状；其次，能防治强直性脊柱炎并发的虹膜炎；还对合并肠道感染（超过60%的AS患者存在肠道炎症）有效，能抑制肠道中的微生物，改善病情。

　　问：有人说柳氮磺吡啶对于男性可能存在杀精作用，是否如此？

　　刘湘源教授：柳氮磺吡啶的副作用有男性精子减少症，但一般为可逆性，停药数月可以恢复，所以不用担心。

　　问：甲氨蝶呤是不是也比较常用？

　　刘湘源教授：甲氨蝶呤在类风湿关节炎应用较广泛，在强直性脊柱炎应用也不少。小样本开放性研究证实，甲氨蝶呤可用于以外周关节炎为主的患者。对髋关节受累者可单用甲氨蝶呤或与其他药如柳氮磺吡啶等联合使用。

　　使用甲氨蝶呤注意几点：观察有无口腔溃疡、发热、厌食及呼吸困难等副作用，一旦出现，需就诊，化验肝肾功能和血尿常规；对于已有肝肾功能不佳或乙肝病毒活动性感染禁用；加用叶酸可减轻药物副作用，一般在每周服用甲氨蝶呤2天后服用10毫克左右。

　　问：是不是只有少数患者才可能需要应用糖皮质激素？

　　刘湘源教授：是的，激素不常规用，尤其不大剂量长期口服用，只有少数患者才用激素，且主要是关节内穿刺注射；全身口服激素主要用于急性虹膜炎和肺受累者，而关节内注射主要适合于仅有1-2个对非甾类抗炎药无效的难治性严重关节炎；中轴受累型一般无全身使用激素指征。

　　问：是不是有些患者会用到来氟米特？这个药的作用是什么？

　　刘湘源教授：来氟米特的作用类似于甲氨蝶呤，主要用于外周关节受累的病人。它最常见的副作用是可能会引起肝损害，以及高血压或胃肠道不舒服。

　　部分患者确实会出现一过性转氨酶升高，故用药前和用药后需定期复查肝功能。若用药期间转氨酶在2倍以内，加保肝药观察；在正常值2-3倍，减半量，并加保肝药，1-2周后复查；如果转氨酶继续升高或仍维持，停药。停药后根据患者情况来定是否恢复使用。

　　问：哪些患者需要应用沙利度胺（反应停）？

　　刘湘源教授：沙利度胺就是反应停，这个药最早治疗孕妇呕吐，因发生胎儿海豹肢事件曾一度退出市场，但后来研究发现，本药有有抑制TNF和抗血管增殖作用，现在广泛用于很多疾病的治疗，包括多发性骨髓瘤、麻风、白塞病、强直性脊柱炎等。

　　对于病情稍严重一些的AS患者（不一定是难治性的），不管是外周关节炎型还是中轴受累型，均可使用反应停，可改善疼痛和晨僵，与柳氮磺吡啶联合使用可能更好一些。还有就是很多患者使用生物制剂之后，为防止疾病的复发，可加用反应停口服。

　　Part4：生物制剂：效果好费用高

　　问：生物制剂治疗强直性脊柱炎的原理是什么？

　　刘湘源教授:生物制剂包括抗TNF（肿瘤坏死因子）抑制剂、IL-6抑制剂等，目前用于治疗强直性脊柱炎的生物制剂主要为抗TNF抑制剂。治疗的原理主要是：AS患者体内多种促炎因子升高，其中肿瘤坏死因子-α在AS的发病过程中起重要作用。TNF抑制剂通过与TNF-α结合阻断其与受体结合达到抗炎作用。

　　问：生物制剂有哪些副作用？它会不会也会引起肿瘤？

　　刘湘源教授：生物制剂的副作用包括局部注射反应、过敏、继发感染、肿瘤及脱髓鞘病变等。对于有活动性感染者禁用生物制剂的，在治疗期间要监测各种感染等副作用。生物制剂诱发淋巴瘤风险稍有增加，但对实体瘤风险仍有争议，因此，对有恶性肿瘤病史或家族史患者使用要慎重，权衡利弊，如病情需要一定要用，最好降低剂量短期用。

　　问：生物制剂需要终身注射吗？还只是注射一段时间就可以停药？

　　刘湘源教授：生物制剂属于标本兼治的药物，控制炎症快，长期用能延缓影像学脂肪沉积和骨赘形成，我们主张尽可能使用时间长一些，一般3-6个月以上，但由于价格昂贵，长期使用也带来一定副作用风险，我们主张病情控制之后，使用可间隔逐步拉长，维持缓解一段时间才考虑停药，并加沙利度安巩固疗效。

　　问：停药之后，会不会复发？

　　刘湘源教授：生物制剂快速停药，肯定复发，这就需要逐步减少剂量，维持巩固，或加其他口服药物，防止复发。

　　问：用生物制剂前，是不是必须要检查结核与乙肝？为什么呢？

　　刘湘源教授：是的，用生物制剂之前，是需要检查有无潜在的结核和乙肝。因为我们国家是肝炎大国和结核大国，抗TNF制剂可使人体抵抗力降低，使原来不活动的结核或肝炎活动起来，导致慢性HBV感染和结核播散、肺外结核及暴发性肝炎等严重并发症。因此，需要筛查潜在结核的风险。

　　问：生物制剂有国产和进口之分，两者有何区别？

　　刘湘源教授：生物制剂确实有国产和进口的不同，其中进口药包括恩利（依那西普）、类克（英夫利昔单抗）和修美乐（阿达木单抗）；国产药物包括益赛普和强克，这是依那西普的类似物。这些药物根据作用强度和性质，大约分为两大类，即抗TNF融合蛋白类和单克隆抗体类。

　　进口药在国外上市时间较长，对疗效和安全性研究更多，但相对价格昂贵；国产药仿照进口药（恩利）制成，上市时间较短，相对价格便宜，部分省市纳入医保范畴。

　　目前无进口和国产药物疗效和副作用对比的头对头研究，患者需结合家庭经济情况和不同的疾病来选择。

　　对于韦格纳肉芽肿、炎性肠病和眼部受累的白塞病等，单抗类生物制剂更好，而对于患者抵抗力低，以前有过结核或其他感染等禁忌症，而目前控制良好，必须使用生物制剂者，为防止抵抗力进一步降低，则用融合蛋白比较好。

　　问：生物制剂的费用大概如何？

　　刘湘源教授：目前，国产的生物制剂易塞普，打一次一般是900块钱左右，一周打2次；国产的另外一种药强克，打一次是700快左右，一周也要打两次。

　　进口生物制剂恩利，打一次是2500元左右，一周也是打两次；修美乐，打一次是7600元左右，但两周打一次。类克打一次是13200元左右，但注射的间隔时间逐渐延长，分别是0、2、6、8，即注射第一之后，间隔2周注射第二针，之后间隔6周注射第三针。但最长间隔时间不超过8-12周。

　　Part5：选药原则，口服药无效 可考虑生物制剂

　　问：以上讲了那么多药物，在具体选择某一种药物时，大致的原则是什么？

　　刘湘源教授:非甾类抗炎药仍是治疗AS的一线用药，足量足疗程用，效果不佳可换另一种非甾类抗炎药；外周关节炎受累为主的患者可用非甾类抗炎药联合柳氮磺吡啶治疗，关节炎顽固者可关节内注射激素。

　　若连续两种非甾体类抗炎药充分治疗后效果欠佳且患者病情活动度高（持续时间≥4周；BASDAI≥4），则可以考虑开始予以生物制剂治疗。生物制剂之间可以相互转换。若上述治疗后患者仍诉有疼痛或对于上述治疗不耐受，可予以对乙酰氨基酚及阿片类止痛药物治疗。

　　问：是不是在口服多种药物无效后，医生会建议注射生物制剂？

　　刘湘源教授：对于多种口服药物无效的患者，可以建议患者使用生物制剂治疗。但其实生物制剂的适应征并不单单是这些多种口服药物无效的患者，若患者疾病处于活动期，持续时间≥4周；BASDAI≥4，以及以下治疗失败者，也可应用生物制剂：

　　①所有患者：至少先后接受过两种非甾体类抗炎药的充分治疗后效果不佳；

　　②中轴型为主患者：在开始接受抗TNF生物制剂前，并非必须接受抑制病情进展的药物（简称DMARD类药物）治疗；

　　③外周关节炎患者：至少一处局部激素治疗疗效不佳，以及一种DMARDs充分治疗效果不佳，如柳氮磺吡啶；

　　④附着点炎患者：局部疗效不佳。对于这些患者若经济情况允许都可以选用生物制剂进行治疗。

　　问：由于经济因素，如果不能使用生物制剂时，长期应用口服药物，是不是一样可以控制病情？

　　刘湘源教授：由于经济因素，不能使用生物制剂，长期应用口服药物也同样可以控制病情。但是，口服药物起效相对较慢，获得临床缓解所需的时间可能更长。在长期应用口服药物的过程中注意监测药物的副作用。

　　问：由于强直性脊柱炎患者多数是年轻人，应用这些药物之后，是否会影响怀孕？对男性和女性的影响是否有所不同？

　　刘湘源教授：非甾体类抗炎药对妊娠和胎儿影响的临床资料和实验室证据均较缺乏，目前尚未发现这类药物有致畸的作用，不过吲哚美辛可抑制分娩并会引起动脉导管提前闭锁，还有一些非甾体类抗炎药可能导致胎儿肾脏功能受损。

　　通常建议在妊娠前数周停用这些药物。若病情不允许，可以在妊娠前32周服用半衰期较短的药物如乐松，怀孕7个月后续停用该药物。

　　服用柳氮磺吡啶的男性患者可出现少精症而使得生殖能力下降。但临床资料显示，女性患者妊娠期间服用柳氮磺吡啶未发现明显的不良反应。若病情需要维持治疗，妊娠期间可以不停用柳氮磺吡啶。

　　甲氨蝶呤需要受孕前3个月甚至更长时间停用药物。

　　来氟米特则需要计划怀孕前2年停用，若意外怀孕，可采用消胆胺快速清除其代谢产物。

　　糖皮质激素，因为采用局部关节腔内注射，所以对妊娠影响不大。

　　生物制剂对于妊娠和哺乳期妇女禁用，一般停药1个月左右可以怀孕。

　　Part6：长期用药 定期复查监测副作用

　　问：AS是否需要终身服药？是不是有些患者在40岁以后就稳定了，就不需要吃药了？

　　刘湘源教授：在病情难以控制且无药物毒副作用情况，最好是终身服药，至少是2年以上。然而，部分患者在无明显诱发因素如肠道和泌尿道感染等情况下，可以长期保持稳定。但具体是40岁还是其他年龄没有统计，一般是正规治疗若干年后，疾病长期处于稳定期，可以尝试停药并随访观察。但就具体病人而言，是否停药需个体化评估，结合每个人的情况而定。

　　问：在应用这些药物后，是不是需要定期回医院复查？为什么？

　　刘湘源教授：在应用药物治疗后仍需要回医院定期复查，一方面需要了解用药后药物的疗效，决定进一步维持治疗或更改治疗方案；另一方面，在用药过程中需要监测使用药物的副作用，及时发现药物的不良反应并予以对症处理。

　　问：患者需要大致检查哪些项目？

　　刘湘源教授：在复查是需要完善C反应蛋白、红细胞沉降率等反映疾病活动度的指标，并需要检查血常规、肝肾功能等明确有无药物不良反应，必要时需要复查骶髂关节、脊柱平片或者MRI明确进展情况。另外根据患者个人的情况，如是否合并乙肝、结核，是否随访中出现发热等，需要完善相关方面的检查，保证用药的安全性，早期发现合并症并予以处理。

　　问：复查的频率是多少？

　　刘湘源教授：复查的间隔时间并不是固定的。当病情处于活动期时，复查要勤快一点，一般两个星期或一个月复查一次。随着时间的延长，病情稳定，药物的副作用没有之后，可以延长间隔时间到1-3个月，但最好不要超过半年。长期稳定用药的病人至少半年查一次。

　　问：患者发展到什么情况时，就需要手术治疗了？

　　刘湘源教授：手术治疗的指征为：①全髋关节置换术适于影像学提示结构破坏伴难治性疼痛或功能丧失的AS患者；②对于脊柱严重畸形活动受限的患者可以行脊柱截骨矫正手术；③有急性椎体骨折的患者需要请脊柱外科医生会诊，必要时进行手术治疗。

　　问：是不是通过长期严格的药物治疗和运动锻炼，可以尽量避免手术？

　　刘湘源教授：长期严格的药物治疗和运动锻炼能够使得患者保持良好的关节功能，延缓疾病的进展，避免关节畸形和脊柱强直，避免手术治疗。

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