“ 研究者发现，在化疗的基础上接受靶向治疗，HER2阳性的乳腺癌患者的复发风险降低了40%左右，死亡风险降低了近30%，十年生存率提高8%以上。”--曹旭晨
曹旭晨，主任医师，教授，天津肿瘤医院乳腺肿瘤科科主任，中国抗癌协会会员，中华医学会会员，擅长各种乳腺疾病的诊断、治疗，尤其是乳腺癌的诊断、手术治疗及综合治疗。每年完成几百例乳腺癌手术及大量乳腺良性疾病手术，并擅长乳房重建、前哨淋巴结、保乳术等各种技术
Part1：靶向治疗瞄准靶点抑制肿瘤
问：请您先跟我们介绍一下什么是乳腺癌分子靶向治疗，它的治疗原理是什么？
曹旭晨教授：如果要说乳腺癌的分子靶向治疗，应该先简单说一下乳腺癌的治疗。大家所熟知的乳腺癌治疗方法包括手术治疗、放射治疗和化疗，稍微陌生一点的是内分泌治疗和靶向治疗。
手术治疗和放疗是对肿瘤的局部控制。目前，随着医学的进步，疾病发现得越来越早，局部控制的效果也越来越好。然而，仍有少数患者在治疗后会复发，甚至死亡。究其原因，是这些患者的体内可能存在微小的转移灶，而这是局部控制无法顾及到的，因此就需要辅助治疗。
从理论上来说，人体正常细胞和肿瘤细胞在很多遗传学表达上存在不同，这些差异都可能作为靶点。
所谓的靶向治疗，就是通过分子靶向药物抑制这些靶点，阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，从而抑制或杀死肿瘤细胞。在临床中，找到能影响肿瘤生长增殖，并有生物学效应的理想靶点还是比较困难的。但幸运的是目前针对乳腺癌的靶向治疗，已经发现了一个有效靶点--“人表皮生长因子受体2”，又名HER2。
随着近年分子生物学研究的深入，人们根据免疫组化检测把乳腺癌划分为三个不同类型。
第一类，激素依赖型乳腺癌，即雌激素受体阳性的乳腺癌，此类患者适合内分泌治疗。
第二类，就是HER2阳性乳腺癌。此类患者适合分子靶向治疗。HER2会导致细胞表面HER2蛋白过度表达，刺激癌细胞增殖。靶向药物通过对HER2的抑制，达到治疗乳腺癌的目的。
第三类，三阴性乳腺癌，是指雌激素受体及人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌，这类乳腺癌患者以化疗为主。
问：临床上最常用的乳腺癌靶向治疗药物都有哪些类型？
曹旭晨教授：乳腺癌靶向治疗药物有两类：一类是单克隆抗体类药物，一类是小分子激酶抑制剂。现在应用较多的是单克隆抗体类药物曲妥珠单抗，商品名叫赫赛汀，主要用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性的乳腺癌患者。
IHC与FISH检测确定靶向治疗患者
问：如何确定患者是否适合乳腺癌靶向治疗?
曹旭晨教授：HER2阳性是确定靶向治疗患者的主要指标。检查方式有：免疫组化检测（IHC检测）与荧光原位杂交技术（FISH技术）。首先，乳腺癌患者需要取病理标本，进行免疫组化检测（IHC检测）。如果检测结果为“+++”，即确定该乳腺癌患者HER2阳性，适合靶向治疗。如果免疫组化检测显示 “+”或“++“，则需要FISH检测进一步确诊。 FISH检测可更为准确的筛查出HER2阳性乳腺癌患者。
Part2：靶向治疗在化疗基础上提高疗效
问：HER2阳性乳腺癌和其他类型乳腺癌相比，在常规治疗后，预后效果是否有所差异？此类患者必须接受靶向治疗吗？
曹旭晨教授：基础研究和临床实践显示，HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤细胞，侵袭力较强，恶性程度较高，进展较快，更易复发和远处转移，且对化疗敏感性较差。因此HER2阳性患者常规治疗的预后也欠佳。
原有的临床记录表明，HER2阳性乳腺癌患者常规治疗后的生存率较HER2阴性乳腺癌患者低将近一半。但如果HER2阳性乳腺癌患者及时得到靶向药物的治疗，生存率会有一个很大的提高。所以建议所有HER2阳性乳腺癌患者接受靶向治疗。
问：服用靶向药物的HER2阳性乳腺癌患者是否都能获益？
曹旭晨教授：很多经典的临床试验都证实了靶向治疗的良好效果。最初的临床试验主要针对已经复发或转移的晚期乳腺癌，且检测结果是HER2阳性的患者。我们发现，与不用靶向治疗的同期患者相比，这些患者的平均生存率增加了将近9个月。
鉴于在晚期HER2阳性乳腺癌患者的试验中，靶向治疗取得了良好效果。人们开始把靶向药物应用到乳腺癌的辅助治疗中。研究者发现，在化疗的基础上接受靶向治疗，HER2阳性乳腺癌患者的复发风险降低了40%左右，死亡风险降低了近30%。此外，一些国际上经典的临床试验，如NSABP-B31试验，都证实HER2阳性患者应用靶向治疗后10年生存率提高了8%以上。
蒽环类药物与曲妥珠单抗不可联用
问：靶向治疗和其他的治疗方法同时进行有什么禁忌吗？
曹旭晨教授：靶向治疗可以同时与化疗、放疗和内分泌治疗等辅助方法同时使用，特别是和化疗的联合运用尤为紧密。根据不同的化疗方案，靶向药物的使用也有所不同。但值得注意的是，化疗药物中的蒽环类药物和曲妥珠单抗联合应用会增加心脏的毒副作用，因此不建议这两类药物在临床中同时使用。
问：靶向治疗的优势有哪些？是否可以替代传统化疗？
曹旭晨教授：首先，靶向治疗只针对癌细胞，特异性强。其次，靶向治疗相比化疗的副作用小，在乳腺癌的治疗上是一个突破。但靶向治疗是在标准传统治疗的基础上发挥其优势的，一般需要跟化疗联合使用。所以，靶向治疗不能替代化疗，而需要与化疗联合应用。
药物剂量根据体重计算
问：靶向药物的剂量如何计算？
曹旭晨教授：靶向药物的剂量是根据临床试验和药代动力学的研究而得出，以人体每公斤体重来计算。比如，首次应用赫赛汀剂量为8mg/kg或每周4mg/kg，维持剂量每周2mg/kg。具体方案还需要由患者的主治医生制定。
按疗程用药不可擅自停药
问：一般乳腺癌靶向药物治疗的疗程是多久？
曹旭晨教授：靶向药物治疗的疗程是根据循证医学实践而来。临床试验对比了9周、半年、1年以及2年，不同时间靶向治疗的疗效，证实靶向药物的疗程以1年为最佳。假如要提前中断治疗，可能会使病情恶化。
Part3：靶向治疗应用较晚仍可获益
问：靶向药物还没有上市前的her2阳性乳腺癌患者，多年后重新运用靶向药物还有效吗？
曹旭晨教授：有一个临床对比试验对此进行了研究，试验将HER2阳性的乳腺癌患者分为两组，一组应用靶向治疗，另外一组没有应用靶向治疗。没有应用靶向治疗的这组患者作为观察组。
试验首先证实了靶向治疗对HER2阳性乳腺癌患者的疗效。根据伦理学原则，观察组患者进行了再选择，其中一部分选择了重新开始靶向治疗。
试验结果表明，虽然重新选择使用靶向药物的患者，在靶向治疗时间上有所延误，但与完全没有经过靶向治疗的HER2阳性乳腺癌患者相比，生存率也有所提高。
所以我们得出这样的结论：以前在辅助治疗中没有使用靶向药物的HER2阳性乳腺癌患者，即使运用靶向治疗时间较晚，但还是能够从中获益。
获益大于副作用的影响
问：靶向治疗最常见的副作用有哪些，是否会发生因为无法耐受副作用而被迫停药的情况？
曹旭晨教授：靶向治疗最常见的副作用有发热、寒战，以及和化疗联合运用所引起的胃肠道反应以及骨髓抑制。这些症状都可以经过内科处理解决，不影响靶向药物的继续治疗。只有不到1%的患者对曲妥珠单抗成分过敏，此类患者可停止使用曲妥珠单抗（赫赛汀）。
值得注意的是，在使用赫赛汀治疗的患者中，可能出现心脏功能减退的症状和体征。针对这种情况，靶向治疗前应做心脏射血分数评估，运用超声心动监测左心室射血分数，记录下左心室射血分数的基础数值。
在随后的靶向治疗过程中，每3个月进行一次检测，如发现射血分数下降超过16%，就需要加大检测密度，改为每个月进行一次检测。如果左心室射血分数连续下降8周以上，必须停止使用靶向药物。临床中这样的患者比较少见，靶向治疗的获益还是远大于副作用带来的影响。
鼓励患者积极参与临床试验
问：患者对于新药的临床实验应该持怎样的态度？
曹旭晨教授：新药从研发到临床运用都有一个严谨的过程。现今，在做临床实验之前，药物已经经过多次的药理和毒理检测。实验过程也有严格的程序和规则，即使出现不良事件，医生也会及时发现并予以处理。我们鼓励患者尽可能参与到临床实验中来，少数患者的努力，就能够推动医疗事业的进步，为更多患者谋福。也体现出人人为我，我为人人的高尚品德和情操。
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