徐凯峰：肺泡蛋白沉积症

　　肺泡蛋白沉积症的发病率将近百万分之4左右，属于呼吸系统中的一种罕见病。目前该病需进行病理活检来诊断和肺泡灌洗治疗，但是有望通过血液生化检查来诊断，并通过吸入式的药物来治疗，使得诊治程序更加简化精准。

　　徐凯峰:主任医师 北京协和医院呼吸内科


　　擅长：各种呼吸系统疾病，包括肺泡蛋白沉积症、肺动脉高压、支气管扩张、淋巴管肌瘤病(LAM)、和肺纤维化等。徐凯峰教授是北京协和医学基金会“淋巴管肌瘤病/结节性硬化症( LAM/TSC )罕见病的公益项目”负责人，并在协和医院开设LAM专病门诊。

　　 Part1：肺泡蛋白沉积症 发病隐匿症状不典型

　　问：本期专家访谈主要探讨一种呼吸系统的罕见病——肺泡蛋白沉积症。请问肺泡蛋白沉积症是一种什么病，发病率是多少？

　　徐凯峰大夫：肺泡蛋白沉积症的发病率将近百万分之4左右，属于呼吸系统中极为罕见的一种疾病。

　　现有研究发现该病主要是由于体内存在自身抗体的对抗，这种类型称为自身免疫性的肺泡蛋白沉积症；由其他系统的疾病并发形成的，比如血液系统的疾病，这种类型叫继发性的肺泡蛋白沉积症；也有少部分与遗传因素有关，叫做先天性的肺泡蛋白沉积症。其中90%以上的肺泡蛋白沉积症属于自身免疫性的或者特发性的。

　　问：自身免疫性的或者特发性的肺泡蛋白沉积症与遗传因素有关吗？

　　徐凯峰大夫：遗传性的多见于儿童，由于基因变异引起。但是临床上大部分的患者是特发性或者自身免疫性的，这种类型的跟遗传因素无关。

　　问：哪些因素会引发该病？

　　徐凯峰大夫：自身免疫性的或者特发性的肺泡蛋白沉积症，诱发因素还不是很清楚。但是从发病机制看，这种患者肺泡及血液中出现了一种自身抗体——抗GM-CSF中和性抗体。人体的肺泡内是一个保持稳定、不断循环的内部环境，这种抗体的存在打破了肺泡内环境的稳定，使得一些本应该被循环掉的物质不断堆积，这种异常堆积的物质在显微镜下看着是蛋白质样的，因此命名为肺泡蛋白沉积症。

　　外部的因素主要与环境中的粉尘有关，特别是金属粉尘。一些工厂防护措施做得不到位，会增加工人患病的机率。

　　问：它多发于什么年龄的人群？

　　徐凯峰大夫：该病发病年龄主要在30—40岁，大部分患者很年轻，男女都会发生。

　　问：该病会出现哪些症状？

　　徐凯峰大夫：该病病程发展非常隐匿和缓慢，刚开始患者很难意识到是这种病。肺泡是呼吸系统的重要部分，当肺泡里面堆积了越来越多不应该存在的物质时，患者逐渐出现喘息甚至呼吸困难等症状。很多患者是偶然发现的，比如由于感冒或者肺炎拍胸片，片子显示肺部有异常，再细致检查后发现是这种病；有的患者可能气短比较明显，或者是体力活动特别是爬楼后，跟普通人相比更容易产生气喘、呼吸困难的症状才发现的；当然也会出现其他的一些症状，比如咳嗽、咳痰，但气喘和呼吸困难是最常见的。

　　问：患者的痰量会比较多吗？

　　徐凯峰大夫：痰量不会明显的增加，最主要的症状还是呼吸困难。

　　Part2：确诊肺泡蛋白沉积症 病理活检并非唯一之选

　　问：很多肺部的疾病都有气喘、呼吸困难这类症状，对患者而言，什么情况下需要考虑是这种病？

　　徐凯峰大夫：该病最重要的诊断线索来自于胸部X线或者CT。正常的胸部影像显示肺部是非常清晰透明的，但这类患者由于肺泡内有物质堆积，影像学检查会显示肺部不透明，存在一些薄薄的沙粒样物质，这就提示医生要进一步检查。

　　这个病最有提示性的检查是肺部CT，尤其是高分辨的CT。肺泡蛋白沉积症CT检查结果的特点如下：第一，双肺同时出现不清晰阴影，呈地图状分布，跟世界地图一样板块结构非常明显，一块一块的；第二，肺部有铺路石样改变，就跟院子里面细石子或者小方砖一样，这种影像学改变在放射科或者呼吸科大夫看来是很典型的的特征，具有非常明显的提示性作用。

　　问：如果出现呼吸系统的症状，通过查血可以确诊吗？

　　徐凯峰大夫：可以通过血液生化检查抗GM-CSF中和性抗体来诊断。特别是自身免疫性的肺泡蛋白沉积症，血液生化检查中该抗体指标阳性也是确诊证据的一部分。通过检查血液中的这种抗体，90%-95%以上的患者可以诊断的，而不需要通过病理组织活检。但是目前国内还没有普遍开展这种抗体的临床检测工作，只有在少数大的综合性医院比如北京协和医院进行临床研究。

　　问：一般需不需要做组织活检？

　　徐凯峰大夫：目前在国内确诊该病的主要方法就是组织病理学诊断，主要是通过支气管镜取病理组织。

　　支气管镜可以达到两个目的，第一，通过支气管镜，将生理盐水打到肺泡里边进行灌洗，然后再进行回收得到灌洗液。正常人的肺泡灌洗液非常清亮透明，但肺泡蛋白沉积症患者的肺泡灌洗液会比较浑浊，像米汤或者石灰水，而且这种灌洗液放置一段时间后会产生沉淀。医生可以根据肺泡灌洗液基本状态进行初步的判断，然后将灌洗液送到病理科进一步检验，通过特殊的染色来帮助诊断。

　　第二，经过支气管镜取肺泡内组织做病理活检，目前只有病理组织检查才能够最终确诊。当支气管镜不便于取病理组织时，也可以行开胸手术。目前国内大部分医院通过支气管镜或者开胸明确诊断，但是直接通过血液生化检查来确诊的情况会越来越普及，简化诊断程序，减少患者诊断过程的痛苦。

　　问：通过支气管镜进行肺泡的灌洗会不会影响患者的呼吸功能？

　　徐凯峰大夫：诊断性的肺泡灌洗灌入的液体大概75—100ml，并不会像患者所认为的像呛了一口水那样难受，这种灌洗非常安全，患者基本不会有什么不舒服。

　　Part3：治疗肺泡蛋白沉积症 有望不用灌洗只用药

　　问：得了肺泡蛋白沉积症该怎么治疗？

　　徐凯峰大夫：如果患者的呼吸功能基本正常，可以继续观察病情的变化，定期复查；如果患者的呼吸功能下降，应及时治疗。

　　这个病是由于不该堆积在肺泡的东西却堆积了，那么治疗的方法之一就是把这些物质洗出来，这就是肺泡灌洗治疗。跟诊断性灌洗不一样，治疗性的肺泡灌洗液体量非常大，一般是全肺灌洗，需要在手术室全麻状态下，把肺里的脏东西洗干净。经过一次肺泡灌洗后大部分患者在相当长的时间里能够维持正常的呼吸功能，但是有的患者还是会复发，就需要重复灌洗。

　　问：一般多长时间之后需要再灌洗？

　　徐凯峰大夫：患者每隔三到六个月需要复查评估呼吸功能，内容包括血气分析，患者步行六分钟的活动能力以及影像学CT检查。如果呼吸功能下降比较明显，就要再灌洗。

　　问：每次的肺泡灌洗费用是多少？是否需要住院治疗？

　　徐凯峰大夫：肺泡灌洗的手术费用并不是很高，但是患者的整个治疗过程比较复杂，需要住院治疗。

　　根据病情不同，不同的患者灌洗的范围不一样，有的患者可以同时做双肺的灌洗，有的患者就需要左右肺分别灌洗，一般间隔5-7天；另外，有的医院做不了全肺组织的灌洗，要在支气管镜下分段灌洗。

　　因此治疗费用与灌洗的范围、方法和住院时间都有关系，单次双肺同时灌洗住院时间最短，是最节省费用的方法，其它方法住院时间比较长，花费也比较高。

　　问：有没有只用药物治疗的方法？

　　徐凯峰大夫：很多患者认为灌洗治疗住院时间长，费用也多，还有一定的风险，希望吃药就能治疗。目前有一些用药治疗方面的进展，其中很重要的一个是根据该病的发病机制，吸入一种外源性的物质，促进堆积物的循环吸收，进而纠正肺泡里失调的内环境。研究发现大约50%的患者用这种吸入式的治疗方法能获得较好的疗效，而且该方法不需要住院，门诊即可治疗，患者也可以居家使用，简单有效。

　　另外，有的患者呼吸功能损害太严重，可以肺泡灌洗后再进行这种吸入式的药物治疗，对于改善呼吸功能、减少复发也很有效。

　　更重要的是，肺泡灌洗治疗需要手术室、麻醉科、呼吸科等多学科的紧密协作，整个治疗过程比较复杂，现在很多地方医院没有开展肺泡灌洗治疗，但通过这种吸入式的药物，很多患者在当地医院就能进行有效的治疗。

　　问：目前这种吸入式的药物治疗哪些医院可以做？

　　徐凯峰大夫：目前吸入治疗方法还没有成为一个标准的治疗方法，北京协和医院正在开展这样的临床研究，如果患者有需求可以来协和医院参与试验性治疗。

　　总的来说，肺泡蛋白沉积症这种罕见病在诊疗上比较复杂，第一，确诊要进行病理组织活检，需要呼吸科和病理科的共同协作，有很多患者要经过支气管镜或者开胸手术取病理组织，然后送病理科会诊，程序比较复杂，同时也存在漏诊误诊的情况；第二、一些临床医生发现病人肺组织的影像学特征性变化，怀疑可能会是肺泡蛋白沉积症，但是由于缺少简单有效的诊断方法，很多患者不能及时得到明确诊断；另外，在治疗上，肺泡灌洗需要很好的技术团队支持。因此，如何将整个诊疗流程简单化一直是人们很关注的问题，从目前研究来看，在诊断上开展血液生化检查，在治疗中进行吸入式的药物治疗，可以简化诊疗流程，还能保证诊断的准确性和治疗的有效性。

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